Enciclopedia nu este o compilație de cunoștințe și texte distribuite în ordine alfabetică, ci a fost concepută pe diverse materii și subiecte, grație unui sistem de trimitere foarte elaborat. Diderot și-a propus să „examineze totul, să răscolească totul, fără excepții și fără menajamente”, trecând prin filtrul rațiunii întregul ansamblu de cunoștințe cuprinse în Enciclopedie.

Așadar, rațiunea încearcă să pătrundă chiar și în corpusul dogmelor religioase, criticând, evaluând și judecând anumite aspecte delicate ale învățăturilor de credință, cu multă rigoare și severitate. Termenului „științe” i se atribuie conotația strict rațională, ce desemnează totalitatea cunoștințelor elaborate și sistematizate de forța rațiunii umane, înlăturând astfel orice revelație divină, fie că este vorba despre științele tradiționale, despre filosofie sau despre morală.

În privința artelor, Diderot reține două accepțiuni: „artele liberale”, ce reprezentau diverse forme și expresii artistice, și „artele mecanice”, care însemnau diferite îndeletniciri manuale, ce presupuneau deosebite aptitudini tehnice. Mai important în corpusul Enciclopediei este reținut cel de-al doilea sens, acela de „meserii”, fiindcă în perioada aceea meseriile manuale erau tratate cu dispreț și neluate în seamă. De aceea, enciclopedișii și-au propus să demonstreze importanța, utilitatea socială și valoarea meseriilor ce presupun competență și tehnicitate. Această afinitate față de muncile tehnice, manifestată de Diderot, a provenit și din faptul că era fiu de meșter cuțitar.

Astfel, Enciclopedia este accesibilă unei mase largi de oameni: țărani, meșteșugari, manufacturieri, mineri etc. În paginile ei se pot găsi analizate pe larg chestiuni privitoare la proveniența și prelucrarea materiei prime, ilustrații explicite ale tehnicilor folosite, arătând ingeniozitatea și eficiența, etapele prelucrării, produsul finit, precum și un lexic de termeni tehnici. Cele 11 volume de ilustrații descriu tehnicile contemporane autorilor, arătând prin aceasta că munca manuală este nobilă, iar perfecționarea mașinilor va ușura munca și va aduce un aport important de eficiență și de progres în toate domeniile.

Revenind la apologia pe care enciclopediștii au închinat-o rațiunii umane, „cultul rațiunii, ura religiei” a devenit o poziție asumată de unii colaboratori ai Enciclopediei. Deși câțiva colaboratori au fost clerici catolici, care au pledat pentru un creștinism liberal, Diderot și-a afirmat poziția atee în articolul „Rațiune”, declarând pe un ton provocator: „Suntem oameni înainte de a fi creștini.”

Poziția materialistă a lui Diderot este limitată și plină de fisuri. Tonul ireverențios predomină, iar tezele materialiste se impun în fața oricărei spiritualități religioase. Diderot considera că materia este eternă, în afara materiei neexistând nimic, el căutând să explice totul prin materie.

În centrul tuturor cunoștințelor aflate în Enciclopedie se află omul: toată cunoașterea și întregul progres al științelor i se datorează lui și provin în totalitate numai din intelectul său. Diderot îi oferă omului o definiție admirabilă într-unul din articolele sale: „O ființă care simte, reflectează, gândește, care se plimbă liber pe suprafața pământului, care pare că este în fruntea tuturor animalelor pe care le domină, care trăiește în societate, care a inventat științe și arte, este înzestrată cu o bunătate și o răutate care îi sunt proprii, care a dat naștere unor maeștri, care și-a făcut legi” (a se vedea și Francis Collet, Ghid de cultură generală. O istorie a gândirii universale din Antichitate până în zilele noastre, Ed. Lider, 2014).

Se poate spune că Diderot este profund încrezător în natura umană, datorită rațiunii și inteligenței superioare cu care aceasta este înzestrată. Conform textelor din Enciclopedie, omul deține o libertate absolută, fără să depindă de nicio instanță transcendentă. El are puterea de a modifica suprafața lumii, de a structura și guverna societatea după legi raționale și de a descoperi secretele universului. Datorită rațiunii sale, afirmă Diderot, omul poate atinge desăvârșirea, armonia socială și fericirea.

Enciclopedia, fiind destul de scumpă în momentul apariției, s-a răspândit mai ales în mediile înstărite ale aristocrației și burgheziei. Diderot credea cu tărie că „această operă va produce sigur, cu timpul, o revoluție în spirite” și spera că „tiranii, opresorii, fanaticii și intoleranții nu vor avea câștig de cauză”. Difuzarea acestei opere în rândul înalților funcționari va contribui, alături de alte cauze, la declanșarea Revoluției Franceze din 1789.